GLP1的發(fā)展歷程和趨勢

 

1. 什么是GLP-1？

 

GLP-1（glucagon-like peptide，胰高血糖素樣肽-1）是一種由腸道L細胞分泌的腸促胰島素（incretin）。GLP-1可以通過結合其受體（GLP-1R）在胰腺，肝臟，腎臟，心臟，神經系統、肌肉、胃腸道等多個器官和組織發(fā)揮生理調節(jié)作用。

 

GLP-1R與GLP-1結合后被激活，可以在胰島細胞中刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而促進葡萄糖的代謝，降低血糖；此外，激活GLP-1R還能夠增加飽腹感，抑制胃排空，從而減少食物和水的攝入，起到降低體重目的。

 

GLP-1受體激動劑（GLP-1RA），如司美格魯肽，利拉魯肽等，可以通過模仿GLP-1的作用機理發(fā)揮作用，是治療糖尿病與肥胖癥的重要藥物。

 

圖1-GLP-1或GLP1-RA在多種組織和器官的作用機制

（來源：GLP?1 receptor agonists for individualizedtreatment of type 2 diabetes mellitus）

 

2. 已上市GLP-1產品

 

目前全球已上市多款GLP-1多肽類藥物，包括注射給藥途徑的艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、貝那魯肽、艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽和聚乙二醇洛塞那肽以及口服的司美格魯肽等。在以上GLP-1產品中，均獲批2型糖尿病的治療，但其中僅有利拉魯肽、司美格魯肽、貝那魯肽肥胖減重適應癥。

 

圖2-全球已經上市的GLP-1產品匯總

 

其中諾和諾德的司美格魯肽和禮來的替爾泊肽是當前GLP-1市場中最具潛力的兩個明星上市產品，兩種產品均為長效周制劑，并占據了絕大部分的市場份額。諾和諾德今年前三季度司美格魯肽銷售額約為203億美元，而禮來的替爾泊肽前三季度的銷售額約為110億美元。

 

3. GLP-1發(fā)展趨勢

 

鑒于目前GLP-1賽道火熱，企業(yè)競爭激烈，未來差異化破局點主要集中在長效化，多靶點，口服等關鍵領域。

 

長效化：長效化的GLP-1藥物可以有效的減少患者用藥頻率，提高患者的依從性，因此更具有成為市場主流潛力。但是其關鍵在于如何更有效的提高藥物的半衰期。目前提高半衰期的主要途徑有：a.氨基酸序列修飾,減少DPP-4作用的快速降解;b.通過與脂肪酸偶聯，增加對白蛋白的親和力，降低腎臟清除率，延長藥物作用時間,；c.通過與聚乙二醇（PEG），白蛋白，Fc融合蛋白和抗體等高分子結合，提高相對分子量，從而增加藥物在體內作用時間。

圖3-已上市的GLP-1產品的結構

（來源：Peptide GLP-1 receptor agonists: From injection to oral delivery strategies）

 

多靶點協同：目前多靶點GLP-1類藥物顯示出更佳的療效潛力。除了GLP-1外，胰高血糖素受體（GCGR）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、成纖維細胞生長因子21受體（FG21R）也在血糖平衡調節(jié)、脂肪代謝等過程中扮演著重要的角色。如信達的GLP1R/GCGR雙靶點激動劑瑪仕度肽以及禮來的GLP1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide，都是多靶點GLP-1藥物的佼佼者。

 

口服化：目前大多數GLP-1產品多為注射給藥，由于部分患者抗拒打針，口服藥物成為此類患者的第一選擇。目前口服司美格魯肽Rybelsus是首個且唯一上市的口服 GLP-1藥物，每日服用一次。未來更多的口服 GLP-1 藥物有望獲批上市，為患者提供更便捷的用藥選擇。

 

GLP1的生產工藝

 

GLP-1受作為一種多肽類藥物，其制備工藝主要分為兩大類：化學合成法和生物發(fā)酵法。

 

1.化學合成法

 

化學合成法主要是通過氨基酸之間的脫水縮合反應來延長氨基酸鏈，最終獲得特定序列的多肽。化學合成法又分為液相合成和固相合成，區(qū)別在于是否使用固相載體樹脂。實際生產中企業(yè)通常會固液相結合的方式，首先通過固相合成法合成多肽中間體，在將純化后的中間體利用液相合成法結合形成目標多肽。

 

禮來的替爾多肽合成工藝主要采用的就是固液混合法。化學合成法的主要優(yōu)勢在于可以嵌入非天然氨基酸。

 

其下游主要包括層析（離子交換，疏水和反向等）、超濾、除菌過濾等步驟。

圖4-替爾泊肽分子結構和化學法合成流程

（來源：Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing）

 

2.生物發(fā)酵法

 

在制備GLP-1受體激動劑時，可以通過基因工程技術將編碼GLP-1類似物的基因插入到宿主細胞（大腸桿菌，酵母和CHO細胞）中，然后通過培養(yǎng)這些細胞使其表達目標肽。這些肽隨后從細胞中提取并通過純化過程得到最終產品。

 

如果使用大腸桿菌或是酵母系統表達目的產物，則額外需要收菌，破菌，包涵體收集，變復性，澄清前處理后進入下游環(huán)節(jié)，下游主要包括多步層析（酶切/偶聯），超濾，除菌過濾等工藝步驟。

 

如果使用CHO細胞平臺表達GLP-1Fc/抗體類融合蛋白產品，上下游工藝主要可以參考抗體/Fc融合蛋白類生產的模板工藝。例如禮來和博安的度拉糖肽就是通過CHO宿主細胞表達的GLP-1Fc融合蛋白；東方百泰用于治療2型糖尿病的JY09也是使用CHO細胞表達的Exendin-4Fc融合蛋白。

 

 

默克可以為客戶提供CHOZN GS? & UCOE? 平臺，助力企業(yè)快速開發(fā)更高產的克隆和穩(wěn)定放大的生產工藝，提升GLP-1分子未來商業(yè)化競爭力。

 

 

除此之外，針對結構較為復雜的GLP-1產品，還可以采用發(fā)酵法+化學合成相結合的半發(fā)酵方法。例如諾和諾德的司美格魯肽首先通過釀酒酵母發(fā)酵合成其主肽鏈，經純化后，進行化學修飾（偶聯長鏈脂肪酸，引入非天然氨基酸等），最終獲得司美格魯肽分子。

 

CLP-1產品的制劑輔料成分

 

輔料是制劑中指除活性物質成分（API）外的所有的藥用成分，是藥品必不可少的組成部分，通常輔料占比明顯高于API，最多可占制劑總量的99%。因此，關鍵輔料質量直接影響藥品的有效性和安全性。

 

在已經上市的GLP-1產品中，主要使用的輔料包括：

1. 磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、甘油主要用于緩沖體系組分等；

2. 苯酚，間苯酚用于抑菌劑；

3. 鹽酸、氫氧化鈉用于調節(jié)pH值；

4. 甲硫氨酸用于抗氧化劑和穩(wěn)定劑，增強溶液體系穩(wěn)定性；

5. 甘露醇、蔗糖用于保護劑；

6. 聚山梨酯20/80用于穩(wěn)定劑或是增溶劑；

圖4-部分已上市GLP-1產品制劑輔料成分

 

關鍵輔料的選擇和使用取決于具體的制劑形式和治療需求，例如注射制劑或口服制劑。每種輔料都有其特定的作用，如調節(jié)pH值、抑菌、促進吸收、延長藥效、增加生物利用度或改善藥物的物理性質。上述GLP-1藥物中常用的輔料可以在默克輔料平臺找到對應的符合多國申報需求的輔料產品。

 

默克高品質原輔料平臺的優(yōu)勢

 

多樣化的產品線：提供超過600種高品質的藥用原輔料，滿足不同藥物制劑的需求。

全面的服務支持：完善的技術應用資料和Emprove? dossiers等法規(guī)支持文件，以滿足快速申報的需求。

高標準的質量標準：GMP級別的原輔料在嚴格的質量控制體系下生產，符合多國藥典標準。

元素雜質控制：參考ICH Q3D指南，對元素雜質進行檢測和控制，確保藥品的安全性。

穩(wěn)定的供應鏈：保障企業(yè)在研發(fā)和生產過程中的原料供應穩(wěn)定。

 

默克的原輔料以其卓越的產品質量和服務，為全球醫(yī)藥企業(yè)提供了強有力的支持，助力于藥物的研發(fā)和穩(wěn)定生產，以滿足不斷變化的市場需求和法規(guī)要求。通過默克的原輔料平臺，醫(yī)藥企業(yè)能夠加速產品開發(fā)流程，提高產品質量，最終為患者提供更安全、更有效的治療方案。